MIKRODELÉCIÓK

 

Magyarországon elsőként, a Verifi-teszt az ismert kromoszóma rendellenességek – mint a Down-kór, az Edwards-kór és a Patau-kór – mellett már a mikrodeléciók opcionális vizsgálatát is lehetővé teszi. A Verifi-teszt lehetőségeit úgy javították fel, hogy segítséget nyújtson öt mikrodeléciós régió kimutatásában. Ennek köszönhetően a verifi mikrodeléciós vizsgálat értékes információkkal szolgálhat a terhesség kezelésében és az újszülött ellátására való felkészülésben.

Mik a mikrodeléciók?

A mikrodeléciók kromoszomális zavarok, amelyeket a kromoszómák anyagának kis hiányai okoznak. Ezek általában nem mutathatók ki szokványos kromoszóma-elemzési módszerekkel. A mikrodeléciók a 23 kromoszómapár bármelyikét érinthetik. Néhány mikrodeléció gyakrabban fordul elő egy bizonyos kromoszóma adott területén, és ismert genetikai szindrómákkal hozható összefüggésbe. A mikrodeléciók többsége véletlenszerűen fordul elő, nem a szülőktől öröklődik, és abban az esetben is megfigyelhető, ha a családban nem fordult elő, illetve ha egyéb kockázati tényezők (például a szülők előrehaladott életkora) nincsenek jelen. A megszokott terhességi szűrővizsgálatok eredménye általában normális.



 1

 




Előfordulási gyakoriság 100.000 élve születettből

 

»  22q11.2 szindróma

»  1p36 deléciós szindróma

»  Angelman szindróma

»  Prader-Willi szindróma

»  Cri du Chat szindróma

»  Wolf-Hirschhorn szindróma


Miért érdemes elvégezni a mikrodeléciós próbát?

Sok mikrodeléciós szindróma mind fizikai, mind szellemi fogyatékossággal járó, súlyos egészségügyi problémákat okozhat – ezek súlyossága egyénenként változhat. A szóban forgó betegségeket a hagyományos szérum-szűrések általában nem tudják kimutatni, és előfordulhat, hogy az ultrahangos vizsgálatok sem mutatnak ki rendellenességeket. Mindeddig e betegségek prenatális kimutatására elsősorban olyan invazív eljárásokat használtak, mint amilyen a méhlepény-mintavétel vagy az amniocentézis.

Miért érdemes a verifi mikrodeléciós vizsgálatot választani?

A verifi teszt lehetőségeit úgy javították fel, hogy segítséget nyújtson öt mikrodeléciós régió kimutatásában. Ennek köszönhetően a verifi mikrodeléciós vizsgálat értékes információkkal szolgálhat a terhesség kezelésében és az újszülött ellátására való felkészülésben. Ez a kiegészítő vizsgálat nem-invazív vizsgálati lehetőséget jelent az orvosok számára bizonyos klinikai helyzetekben.

Még többet teszünk azért, hogy megkapjuk azokat a válaszokat, amelyekre szükségünk van

A mélyrehatóbb genetikai szekvenálás alkalmazásával a verifi teszt pontosabb képet nyújt a kromoszomális egészségről, és még a legkisebb rendellenességeket is nagyfokú pontossággal és megismételhetőséggel azonosítja.20 A verifi mikrodeléciós vizsgálat validálása valódi klinikai és analitikai mintákon történt. Az alkalmazott optimalizált algoritmus alkalmas az összetett kromoszomális régiók elemzésére, amely pontos válaszokkal szolgál a hiányzó genetikai anyag tekintetében. Ez biztosítja a vizsgálat nagyobb hatékonyságát, beleértve a hamis pozitív eredmények alacsony arányát egyéb nem-invazív prenatális vizsgálatokhoz képest, illetve a sikertelen vizsgálatoknak az ágazatban tapasztalt legalacsonyabb arányát is.21 Figyelembe véve, hogy kellő időt fordítottunk a munka megfelelő elvégzésére, illetve a szükséges technológia kidolgozására, és hogy a klinikai közlemények terén vezető helyen vagyunk, a verifi mikrodeléciós teszt nagyobb bizonyosságot, lelki nyugalmat nyújt az érintetteknek.

Páratlan rugalmasság

A verifi mikrodeléciós vizsgálat az alapteszttel együtt elvégezhető – nincs szükség további vérvételre. Ennek az egyedülálló lehetőségnek köszönhetően mélyrehatóbb vizsgálat végezhető, ha például a nem-invazív prenatális vizsgálat előtt az ultrahangos vizsgálat rendellenességet mutatott ki.

Hatékony teszt és pontos, megbízható válaszok

91,6%-os általános érzékenység, 99,84%-os specificitás

Szindrómák 22q11.2 deléciós szindróma 1p36 deléciós szindróma Angelman/Prader-Willi szindróma Cri du Chat szindróma Wolf-Hirschhorn szindróma
Min. szindróma régió nagysága 2,7 Mb 5 Mb 5,8 Mb 9,8 Mb 3,6 Mb
Érzékenység
Vizsgált érintett minták száma 8 0 0 2 2
Azonosított minták száma 7 0* 0* 2 2
Érzékenység % (95%-os KI) 87,5% (47-99) 100% (15-100) 100% (15-100)
Specificitás
Vizsgált nem érintett, feltételezett minták száma 1797 1797 1797 1797 1797
Azonosított minták száma 0 0 1 0 2
Pozitív eredmények aránya % 0% (0-0,2%) 0% (0-0,1%) 0,05% (0,01-0,31%) 0% (0-0,2%) 0,11% (0,01-0,4%)
Specificitás % (95%-os KI) >99,8% >99,9% >99,7% >99,8% >99,6%
 
* Az 1p36 vagy 15q11.2 deléciót tartalmazó sejtvonalakból derivált, fragmentált genomiális DNS titrálása lineáris dózis választ mutatott ki, és igazolta, hogy a vizsgálat alkalmas az említett lókuszokon a másolatok száma változás mérésére.
† A 2-nél kisebb minták esetében nem adták meg a konfidencia intervallumok vagy az érzékenység becslését.

A klinikailag jelentős triszómiák és mikrodeléciók opcionális vizsgálata
A Verifi-teszt megbízható alapjára épül.

› Ugyanolyan pontos válaszokat kap, mint a verifi teszttel – az invazív eljárások kockázata nélkül

› A vizsgálat alapos körültekintéssel, felelősséggel történő kiterjesztése – klinikai összefüggésben ajánlott, mint például ultrahangos vizsgálat rendellenes eredményei, családi kórtörténet

› Megbízható eredményeket nyújtó, jól bevált technológia – kihasználja a legelterjedtebb újgenerációs Illumina szekvenáló technológia előnyeit

-      Opcionális vizsgálat formájában áll rendelkezésre – nem a verifi teszt kötelező része


A vetélés megnövekedett kockázatával együtt járó két kulcsfontosságú triszómia azonosítását teszi lehetővé

› 9-es triszómia: ritka kromoszomiális betegség, amely az esetek nagy többségében vetéléshez vezet a terhesség első trimeszterében. Jóllehet az élve születettek többsége nem éli túl a korai posztnatális periódust, az életben maradó csecsemők súlyos egészségügyi problémákkal küzdenek (többek között értelmi fogyatékosság, szívhibák). Mozaikos formája is előfordulhat.1-4

› 16-os triszómia: az első trimeszterben előforduló vetélések esetében leggyakrabban megfigyelt autoszomális triszómia. A 16-os mozaikos triszómia ritka túlélői az egészségi problémák (így például hüvelyen belüli növekedési elmaradás, értelmi fogyatékosság, szívhibák) fokozott kockázatával élnek.2, 4-6

A 9-es vagy 16-os triszómiával elvetélő nőknél némileg nagyobb egy életképes, triszómiával sújtott terhesség kockázata.¹ A vetélés kromoszomális okai azonosításának lehetősége segítséget nyújthat a kockázatértékelésben, illetve a későbbi terhességek nyomon követésében és kezelésében.

A 9-es, illetve 16-os triszómia azonosítására szolgáló verifi teszt opció a mikrodeléciós vizsgálattól függetlenül is megrendelhető.

 



A verifi mikrodeléciós panel hat fontos genetikai szindrómát azonosít

 

  Gyakoriság Klinikai jellemzők (nem teljes felsorolás) Várható élettartam
22q11.2 szindróma(DiGeorge szindróma, velocardiofaciális szindróma)2, 5-7 4000 személyből 1 Tanulási zavarok, veleszületett szívhibák,palatális rendellenességek Általában normális, alacsonyabb a DiGeorge szindróma esetében
1p36 deléciós szindróma2, 8-11 4000-10.000 személyből 1 Jellegzetes craniofaciális vonások, értelmi fogyatékosság, rohamok, agyi rendellenességek, szívhibák A rendellenességek súlyosságától függ, de akár normális is lehet
Angelman szindróma (15q11.2 deléciós szindróma)*2-3, 5, 12 12.000 személyből 1 Értelmi fogyatékosság, beszédzavar,
rohamok
Normális
Prader-Willi szindróma (15q11.2 deléciós szindróma)*2-3, 5, 13 10.000-25.000 személyből 1 Hipotónia, kóros elhízás, a motoros és nyelvi készségek megkésett fejlődése, értelmi fogyatékosság, hipogonadizmus Normális, bár a tünetek súlyosságától függően alacsonyabb is lehet
Cri du Chat szindróma (5p-, azaz 5p monoszómia szindróma)2-3, 5, 14-16 20.000-50.000 személyből 1 Értelmi fogyatékosság, megkésett
beszédfejlődés, macskaszerű sírás
10%-os mortalitás az első életévben; egyébként általában normális, de a tünetek súlyosságától függ
Wolf-Hirschhorn szindróma (4p-, azaz 4p monoszómia szindróma)2, 3, 17-19 50.000 személyből 1 Növekedési elmaradás, hipotónia, jellegzetes craniofaciális vonások, értelmi fogyatékosság,
agyi rendellenességek, szívhibák
A tünetek súlyosságától függ

* A mikrodeléciós regió ugyanaz, mint az Angelman, illetve a Prader-Willi szindróma esetében (15q11.2). A NIPT nem tesz különbséget a két szindróma között. További vizsgálatra van szükség.

Egyszerű, biztonságos, nem-invazív vérvizsgálat — csak egy kémcsőnyi anyai vérre van szükség.

» Már 10 hetes terhességben is elvégezhető

» Részletesebb szekvenálási eljárás, hogy a nem-invazív prenatális tesztelés során pontosabb válaszokat kapjunk

» Rövid végrehajtási idő; az eredmények általában 3–6 munkanapon belül rendelkezésre állnak

» A triszómiák és mikrodeléciók klinikailag legjelentősebb opcionális vizsgálata



Nyilatkozat

Az a mód, ahogyan ezt az információt felhasználják a beteggondozásban az egészségügyi szolgáltató felelősségét képezi, ideértve a genetikai tanácsadásra vagy további diagnosztikai vizsgálatok szükségességének ajánlását is. A diagnosztikai teszteket az összes rendelkezésre álló klinikai eredménnyel összefüggésben kell értelmezni.

Ezt a vizsgálatot a Verinata Health, Inc fejlesztette ki, amely egyben meghatározta annak hatékonysági jellemzőit is. A tesztet az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága nem hagyta jóvá, illetve nem engedélyezte. Bár az eddig laboratóriumban kifejlesztett vizsgálatokra az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának szabályozásai nem vonatkoznak, a klinikai laboratóriumok fejlesztésével kapcsolatos módosítások (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA) előírják a laboratórium tanúsításának követelményét a vizsgálatok minőségének és validitásának biztosítása érdekében. Laboratóriumunk CAP akkreditációval, illetve CLIA tanúsítással rendelkezik, miszerint magas komplexitású klinikai laboratóriumi vizsgálatokat végezhet.

A vizsgálat korlátozásai

Ezt a vizsgálatot a szubkromoszomális deléciók kimutatására fejlesztették ki, és a 15q11.2, 5p15.2, 22q11.2, 1p36, illetve 4p16.3 kromoszomális régiókban előforduló gyakori deléciókra validáltak. A vizsgálatot az utolsó menstruációs ciklustól számított legalább 10 hetes, egyszeri terhességre validálták. Ezek az eredmények nem zárják ki egyéb kromoszomális vagy szubkromoszomális rendellenességek, születési rendellenességek, illetve egyéb betegségek lehetőségét. A vizsgálat nem alkalmas azon terhességek azonosítására, amelyek esetében fennáll az idegcsőzáródási rendellenesség veszélye. A negatív vizsgálati eredmény nem zárja ki az Angelman szindróma, Prader-Willi szindróma, 5p-/Cri du Chat szindróma, 22q11.2 deléciós szindróma, Williams szindróma, 1p36 deléciós szindróma, illetve 4p-/Wolf-Hirschhorn szindróma lehetőségét. Ezen kívül a vizsgálat nem alkalmas egyéb molekuláris mechanizmus által okozott betegségek azonosítására. Fennáll annak a csekély lehetősége, hogy a vizsgálat eredményei nem a magzat kromoszomáit, hanem a méhlepény szubkromoszomális (méhlepényre korlátozódó mozaicizmus) vagy az anya szubkromoszomális változásait tükrözik.

Irodalom

1. Kor-Anantakul O, Suwanrath C, Kanngurn S, Rujirabanjerd S, Suntharasaj T, et al. (2006) Prenatal diagnosis of complete trisomy 9: a case report and review of the literature. Am J

Perinatol. 23(2):131–5.

2. Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. (2012) Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling 4th ed. New York, NY: Oxford University Press.

3. Jones, Kenneth Lyons. (1997) Smith’s Recognizeable Patterns of Human Malformation 5th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company.

4. Warburton D, Dallaire L, Thangavelu M, Ross L, Levin B, et al. (2004) Trisomy recurrence: a reconsideration based on North American data. Am J Hum Genet. 75(3):376–385.

5. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF, Hamosh A. (2007) Thompson & Thompson Genetics in Medicine 7th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier.

6. Kontomanolis EN, Lambropoulou M, Geogiadis A, Gramatikopoulou I, Deftereou TH, et al. (2012) The challenging trisomy 16: a case report. Clin Exp Obstet Gynecol. 39(3):412–13.

7. Das Chakraborty R, Bernal AJ, Schoch K, Howard TD, Ip EH, et al. (2012) Dysregulation of DGCR6 and DGCR6L: psychopathological outcomes in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Transl Psychiatry. 2: e105.doi:10.1038/tp.2012.31.

8. Gajecka M, Mackay KL, Shaffer LG. (2007) Monosomy 1p36 deletion syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet.145C(4):346–356.

9. Giannikou K, Fryssira H, Oikonomakis V, Syrmou A, Kosma K, et al. (2012) Further delineation of novel 1p36 rearrangements by array-CGH analysis: narrowing the breakpoints and clarifying the “extended” phenotype. Genes. 506(2):360–368.

10. OMIM. Johns Hopkins University. Chromosome 1p36 deletion syndrome. http://omim.org/entry/607872?search=deletion% 201p36&highlight=1p36%20deletion. Accessed November 4, 2013.

11. National Center for Biotechnology Information. National Institutes of Health. 1p36 deletion syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1191/. Accessed

November 4, 2013.

12. OMIM. Johns Hopkins University. Angelman syndrome; AS. http://omim.org/entry/105830. Accessed November 4, 2013.

13. OMIM. Johns Hopkins University. Prader-Willi syndrome; PWS. http://omim.org/entry/176270. Accessed November 4, 2013.

14. Mainardi PC, Perfumo C, Calì A, Coucourde G, Pastore G, et al. (2001) Clinical and molecular characterisation of 80 patients with 5p deletion: genotype-phenotype correlation. J Med Genet. 38(3):151–8.

15. Zhang X, Snijders A, Segraves R, Zhang X, Niebuhr A, et al. (2005) High-resolution mapping of genotype-phenotype relationships in Cri du Chat syndrome using array comparative genomic hybridization. Am J Hum Genet. 76(2):312–316.

16. National Center for Biotechnology Information. National Institutes of Health. Cru du Chat syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1574300/. Accessed November 4, 2013.

17. Feenstra I, Brunner HG, van Ravenswaaij CM. (2006) Cytogenetic genotype-phenotype studies: improving genotyping, phenotyping and data storage. Cytogenet Genome Res. 115(3-4):231–239.

18. OMIM. Johns Hopkins University. Wolf-Hirschhorn syndrome, WHS. http://omim.org/entry/194190?-search=Wolf%5C-hirschhorn&highlight=wolfhirschhorn. Accessed November 4, 2013.

19. National Center for Biotechnology Information. National Institutes of Health. Wolf-Hirschhorn syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/. Accessed November 13, 2013.

20. Srinivasan A, Bianchi DW, Huang H, Sehnert AJ, Rava RP. (2013) Noninvasive detection of fetal subchromosome abnormalities via deep sequencing of maternal plasma. Am J Hum Genet. 92(2):167–76.doi: 10.1016/j.ajhg.2012.12.006. Epub 2013 Jan 10.

21. Megtalálható a belső adatbázisban.

Back to Top